Terra non è solo il nome del nostro pianeta. Così è stata chiamata una speciale molecola di Rna che, nel complesso meccanismo di funzionamento cellulare, sembra avere un ruolo chiave nell’insorgenza di alcuni tumori. La dimostrazione viene da un gruppo di dieci ricercatori e ricercatrici del Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata (Cibio) dell’Università di Trento, in collaborazione con due colleghi dell’Università di Montréal. La ricerca è stata guidata da Emilio Cusanelli, responsabile del Laboratorio di Biologia cellulare e Genetica molecolare del Dipartimento Cibio.
Terra è un acronimo che sta per “Telomeric repeat-containing Rna”. La molecola viene infatti generata dai telomeri, le estremità dei cromosomi, composte da sequenze di DNA ripetute molte volte. L’esistenza di Terra era già nota, così come le sue funzioni essenziali alla stabilità dei telomeri.
La novità che il gruppo di ricerca ha scoperto è l’attività di regolazione, da parte di Terra, di un particolare enzima, chiamato telomerasi, negli esseri umani. L’enzima, inattivo nella maggior parte delle cellule normali, è invece funzionante in quelle tumorali.
Compito della telomerasi è determinare la capacità delle cellule di dividersi, come una sorta di orologio biologico cellulare. A ogni divisione cellulare, i telomeri si accorciano. Una volta che raggiungono una determinata soglia di accorciamento, nelle cellule sane i telomeri inducono la cosiddetta “senescenza replicativa”, un meccanismo che blocca la divisione cellulare. Così si evita che cellule invecchiate e danneggiate possano riprodursi ulteriormente.
Ma nei tumori tutto cambia: le cellule neoplastiche aggirano questo meccanismo, attivando l’enzima telomerasi, che è infatti in funzione in circa il 90 per cento dei tipi di tumore umani. Nelle cellule tumorali la telomerasi interagisce con i telomeri, li riallunga quando si accorciano durante le divisioni cellulari e fa sì che le estremità dei cromosomi si mantengano sempre della stessa misura. Si impedisce così che si attivi il blocco della divisione cellulare e si consente la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali.
«Quello che abbiamo osservato – spiega Emilio Cusanelli – è che Terra, quando si localizza alle estremità dei cromosomi, è in grado di impedire l’interazione della telomerasi con i telomeri. Agisce così da inibitore dell’enzima, prevenendo l’allungamento dei telomeri. Lo studio dei meccanismi che agiscono nella regolazione della localizzazione delle molecole Terra potrebbe quindi portare all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici per il trattamento dei tumori».
Per arrivare ai risultati pubblicati, l’indagine si è svolta in laboratorio, con cellule tumorali umane in coltura, grazie a una serie di tecniche di microscopia, approcci di biologia molecolare e di genetica molecolare. Tali tecniche hanno consentito di studiare Terra anche in cellule viventi, tenute in coltura in condizioni ambientali stabili e monitorate.
La prima autrice dell’articolo è Nicole Bettin, Emilio Cusanelli è il responsabile principale dello studio.
Nuove prospettive aperte dallo studio. L’obiettivo della ricerca è arrivare a nuove terapie contro il cancro. Capire i meccanismi molecolari che consentono alle cellule tumorali di dividersi e proliferare in modo incontrollato può portare all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici. Ne sono convinti gli studiosi e le studiose che hanno collaborato alla pubblicazione. La prima domanda che si pongono è verificare quali siano i meccanismi che consentono di reclutare e associare gli Rna Terra ai telomeri. La seconda è quali sono le caratteristiche delle molecole Terra che interagiscono con la telomerasi. Con il tempo si è osservato che non tutti gli Rna di Terra sono uguali. Molti sono modificati chimicamente e hanno sequenze diverse. È quindi possibile che soltanto un sottogruppo di queste molecole funzioni come regolatore della telomerasi. «Vogliamo chiarire le caratteristiche degli Rna Terra che ne determinano la funzione di inibitori della telomerasi. Intendiamo inoltre verificare se, interferendo con la loro azione, le cellule tumorali possono essere uccise o rese più sensibili alla chemioterapia. Questi studi potrebbero portare all’individuazione di terapie più precise e mirate contro il cancro», spiega ancora Cusanelli.
Per portare avanti questi studi è inoltre in corso una collaborazione con l’ospedale Santa Chiara di Trento, in particolare con le Unità operative di Anatomia patologica, Oncologia medica, Chirurgia e Neurochirurgia. L’obiettivo è sondare la possibilità di studiare Terra quale molecola di importanza diagnostica e prognostica per i tumori.
Il contributo di Airc. Lo studio è stato sostenuto da un My First Airc grant della Fondazione italiana per la ricerca sul cancro, assegnato nel 2019 a Emilio Cusanelli. Si tratta di un bando dedicato a giovani scienziati e scienziate con esperienza di ricerca oncologica in Italia o all’estero. Cusanelli ha iniziato i suoi studi in oncologia molecolare già nel 2004, durante il dottorato ottenuto dalla Scuola Europea di Medicina Molecolare (Semm) e svolto al Centro di Biotecnologie avanzate Franco Salvatore Ceinge dell’Università Federico II di Napoli. Ha quindi proseguito le sue ricerche all’Università di Montréal, dove nel 2009 ha iniziato a studiare l’Rna Terra, e successivamente al Max F. Perutz Laboratories dell’Università di Vienna. Infine nel 2016, grazie al Programma Rita Levi Montalcini del Ministero dell’Università e Ricerca, è rientrato in Italia, al Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata dell’ateneo trentino, dove continua il lavoro insieme al gruppo che dirige.
L’articolo. Lo studio, dal titolo “TERRA transcripts localize at long telomeres to regulate telomerase access to chromosome ends” (https://doi.org/10.1126/sciadv.adk4387), è stato pubblicato sulla rivista Science Advances.
È disponibile in open access all’indirizzo https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk4387