La divisione cellulare, detta in gergo mitosi, è una fase fondamentale del ciclo di vita di una cellula. In genere, quando non avviene come dovrebbe, la cellula attiva un processo di arresto della crescita se non di autodistruzione. Un gruppo di ricerca austriaco e italiano ha scoperto un meccanismo finora sconosciuto che innesca la morte delle cellule tumorali in due modi distinti. Si tratta di un meccanismo che potrebbe contribuire a combattere i tumori del sangue, poiché molte terapie in uso o in via di sviluppo colpiscono l’ultima fase della divisione cellulare delle cellule tumorali. L’articolo con i risultati ottenuti è stato pubblicato sulla rivista Science Advances.
Lo studio. Per mantenere in vita un organismo complesso come un essere umano occorre produrre continuamente un numero enorme di nuove cellule in tutti i tessuti che continuano a rinnovarsi, tra cui, per esempio, il sangue. Ciò avviene tramite processi invisibili e continui, che si ripetono molte migliaia di volte ogni giorno. Osservata nei dettagli, ciascuna divisione cellulare può apparire come un microscopico miracolo. Nell’arco di poche ore in molte cellule del corpo umano – ma lo stesso avviene anche in piante e animali – si replica l’intero genoma, lungo miliardi di “lettere” chiamate nucleotidi. Inoltre la maggior parte delle altre strutture cellulari raddoppia in modo che, al termine del processo, possano emergere due cellule figlie complete.
Poco prima della divisione emergono, tra le altre cose, due strutture proteiche complesse, dette centrosomi, che si posizionano ai due poli opposti nella cellula madre. I centrosomi sviluppano lunghi filamenti proteici, dando forma all’apparato del fuso mitotico. Il materiale genetico duplicato si aggancia a tale apparato, estendendosi verso le due estremità. Una copia di ciascun cromosoma è così attirata verso uno dei due centrosomi, in modo che il materiale genetico si ripartisca equamente nelle nascenti cellule figlie.
Se tuttavia questo processo non riesce, i risultati possono essere disastrosi. Le cellule risultanti possono, per esempio, rimanere unite come gemelli siamesi, contenendo il doppio dei cromosomi e dei centrosomi di una cellula normale: una caratteristica che le rende non solo inadeguate, ma anche più predisposte a trasformarsi in tumori maligni. Molte cellule tumorali, presentano infatti cromosomi e centrosomi in sovrannumero. In genere, la maggioranza di queste cellule difettose arresta il proprio ciclo cellulare o innesca la propria autodistruzione attraverso meccanismi finora sconosciuti.
Colpire le centrali energetiche della cellula. Un gruppo di ricerca guidato da Andreas Villunger (ricercatore principale aggiunto al CeMM di Vienna e professore all’Università di Medicina di Innsbruck) e Luca Fava (professore associato del Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata – Dip. Cibio dell’Università di Trento), ha chiarito come la morte cellulare programmata, o apoptosi, può essere innescata a seguito di una divisione cellulare difettosa.
Nell’articolo pubblicato su Science Advances, il gruppo di ricerca ha rilevato che la presenza di centrosomi in sovrannumero in una cellula, segno distintivo di una divisione cellulare che è stata interrotta, attiva un complesso di diverse proteine chiamato PIDDosoma.
Il PIDDosoma, a sua volta, attiva l’enzima caspasi-2, che innesca due meccanismi in grado di portare alla morte della cellula. Nel primo, la proteina BID distrugge i mitocondri, le centrali energetiche della cellula, causando la morte di quest’ultima. Nel secondo, il noto soppressore tumorale p53 avvia ulteriori vie di segnalazione che provocano anch’esse la morte cellulare. Questo “doppio colpo” garantisce che le cellule con più centrosomi vengano eliminate, anche in condizioni in cui una delle due proteine, BID o p53, sia assente o inibita.
I risultati del gruppo di ricerca non si sono limitati a chiarire questi meccanismi molecolari fondamentali, ma hanno anche suggerito potenziali applicazioni per il trattamento dei tumori del sangue. È noto che le cellule tumorali compiono una divisione cellulare rapida e incontrollata, che spesso comporta la formazione e l’accumulo di più centrosomi. Molte terapie antitumorali mirano a ostacolare proprio questo processo. Potenziare l’effetto distruttivo del PIDDosoma potrebbe dunque migliorare l’efficacia delle terapie.
«L’analisi dell’attività di BID e caspasi-2 nelle cellule tumorali potrebbe potenzialmente permettere di individuare i pazienti che hanno maggiore probabilità di rispondere a farmaci che interferiscono con la divisione cellulare» spiega Andreas Villunger, evidenziando le potenziali applicazioni cliniche della ricerca. «Tradurre la ricerca di laboratorio in pratica clinica è un processo lungo e complesso. Tuttavia, conoscere più approfonditamente i meccanismi di funzionamento di farmaci già approvati è essenziale per rendere le terapie più efficaci e tollerabili», aggiunge Luca Fava, che ritiene che la ricerca potrebbe contribuire a promuovere l’uso di nuove combinazioni di farmaci esistenti.
L’articolo dal titolo “Caspase-2 kills cells with extra centrosomes” è stato pubblicato su Science Advances il 30 ottobre 2024.
È disponibile qui: doi.org/10.1126/sciadv.ado6607
Gli autori e le autrici sono Dario Rizzotto, Vincenza Vigorito, Patricia Rieder, Filip Gallob, Gian Mario Moretta, Claudia Soratroi, Joel S. Riley, Florian Bellutti, Stefano Li Veli, Alessia Mattivi, Michael Lohmüller, Sebastian Herzog, Beat C. Bornhauser, Etienne D.Jacotot; Andreas Villunger e Luca L. Fava.
La ricerca è stata sostenuta dal Fondo Austriaco per la Scienza (Fwf), dall’Unione Europea (nell’ambito di Erc e NextGenerationEU), da Fondazione Airc per la ricerca sul cancro e Fondazione Telethon.
L’Università di Trento è uno dei migliori istituti di ricerca nelle classifiche nazionali e internazionali tra le università italiane. Offre un ambiente ideale per lo studio e la ricerca in numerose aree disciplinari. Al suo interno opera il Dipartimento di Biologia Computazionale e Integrativa (Dip.Cibio), istituto accademico leader nel campo della biomedicina. Nel 2023 è stato insignito del riconoscimento di “Dipartimento di eccellenza” dal Ministero dell’Università e della Ricerca. Il programma di ricerca del Dipartimento Cibio si concentra su quattro aree principali: Biologia del cancro e genomica, Biologia cellulare e molecolare, Microbiologia e biologia sintetica, Neurobiologia e sviluppo.
www.cibio.unitn.it
Il Centro di Ricerca per la Medicina Molecolare CeMM dell’Accademia Austriaca delle Scienze è un istituto di ricerca internazionale, indipendente e interdisciplinare per la medicina molecolare sotto la direzione scientifica di Giulio Superti-Furga. Il CeMM è orientato alle esigenze mediche e integra ricerca di base e competenze cliniche per sviluppare approcci diagnostici e terapeutici innovativi per la medicina di precisione. La ricerca si concentra su cancro, infiammazione, disturbi metabolici e immunitari e malattie rare. L’edificio di ricerca dell’Istituto si trova nel campus dell’Università di Medicina e dell’Ospedale Generale di Vienna.
https://www.cemm.at/
Foto, Luca Fava e Vincenza Vigorito Dip. Cibio/© UniTrento
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